I. Введение

Настоящее руководство предназначено для содействия спонсорам, осуществляющим подтверждение того, что предлагаемый белковый лекарственный препарат (далее — предлагаемый препарат[1]) является биоаналогичным препарату сравнения с целью подачи регистрационного досье в соответствии с секцией 351(k) Закона о службе здравоохранения (далее — Закон о СЗО)[2]. Закон о ценовой конкуренции и инновациях биологических препаратов от 2009 г. (далее — Закон о ЦКИБП) вносит изменения в Закон о СЗО и другие законы с целью создания с помощью секции 351(k) Закона о СЗО сокращенного пути регистрации биологических препаратов, подтвердивших свою биоаналогичность или взаимозаменяемость по отношению к биологическому лекарственному препарату сравнения, зарегистрированному FDA (см. секции 7001–7003 Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (далее — Закон о доступном медицинском обслуживании)) (Публичное право 111–148). Несмотря на то что секция 351(k) распространяется на биологические препараты в целом, настоящее руководство ориентировано на белковые лекарственные препараты и содержит обзор важных научных принципов подтверждения биоаналогичности. Научные принципы, описанные в настоящем руководстве, могут быть также применимы к другим видам предлагаемых биоаналогичных биологических препаратов.

Настоящее руководство входит в серию руководств, которую FDA разрабатывает с целью реализации Закона о ЦКИБП. В этих руководствах рассматривается широкий круг вопросов, включая:

• Вопросы качества при подтверждении биоаналогичности белкового лекарственного препарата по отношению к препарату сравнения
• Научные аспекты подтверждения биоаналогичности по отношению к препарату сравнения
• Биоаналоги: вопросы и ответы относительно реализации Закона о ценовой конкуренции и инновациях биологических препаратов от 2009 г.
• Официальные встречи между FDA и спонсорами/заявителями биоаналогичных биологических препаратов
• Данные клинической фармакологии для подтверждения биоаналогичности препарату сравнения

Если применимо, ссылки на эти руководства включены в настоящее руководство.

Руководства FDA, в целом, не вводят законодательные требования, скорее, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Сфера применения

Настоящее руководство содержит обзор подхода FDA к определению биоаналогичности и важные научные принципы подтверждения биоаналогичности, включая:

• Пошаговый подход к подтверждению биоаналогичности, который может включать сравнение предлагаемого препарата и препарата сравнения по структуре, функции, токсичности у животных, фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) у человека, клинической иммуногенности, а также клинической безопасности и эффективности
• Подход, основанный на всей совокупности данных, которому будет следовать FDA при экспертизе досье на биоаналогичные препараты, согласующийся с многолетним подходом Агентства по оценке научных доказательств[3]
• Общие научные принципы при проведении сравнительных испытаний по определению структуры, функциональных анализов, испытаний у животных, исследований ФК и ФД у человека, оценки клинической иммуногенности, а также сравнительных клинических исследований (включая вопросы дизайна клинических исследований)

Другие обсуждаемые вопросы:

• Вопросы сложности строения белковых лекарственных препаратов при планировании программы разработки, включая вопросы процесса производства
• Использование результатов исследований, в которых использовался препарат сравнения, не зарегистрированный в США
• Вопросы пострегистрационного мониторинга безопасности

Настоящее руководство применимо к регистрационным досье, поданным в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО. Однако некоторые научные принципы, описанные в настоящем руководстве, могут быть полезны при разработке определенных биологических препаратов в соответствии с секцией 505(b)(2) ФЗПЛК[4]. Секция 505(b)(2) ФЗПЛК и секция 351(k) Закона о СЗО — две отдельные законодательные процедуры. Настоящее руководство не преследует своей целью описание сходств между стандартами регистрации, предусмотренными этими схемами.

III. Справочные сведения

Закон о ЦКИБП был принят в составе Закона о доступном медицинском обслуживании 23 марта 2010 г. Закон о ЦКИБП создает сокращенный путь регистрации биологических препаратов, подтвердивших свою биоаналогичность или взаимозаменяемость по отношению к препарату сравнения. Закон о ЦКИБП ввел в Закон о СЗО секцию 351(k) (42 U.S.C. 262(k)), в которой содержатся требования к досье предлагаемого биоаналогичного препарата и досье или дополнению к предлагаемому взаимозаменяемому препарату[5]. Согласно секции 351(k) Закона о СЗО, биоаналогичность признается тогда, «когда биологический препарат высоко аналогичен препарату сравнения, невзирая на незначительные различия в клинически неактивных компонентах» и когда «отсутствуют клинически значимые различия между биологическим препаратом и препаратом сравнения в отношении безопасности, чистоты и активности препарата[6]». Законом о ЦКИБП также изменено определение биологического препарата, за счет добавления в него фразы «белок (за исключением полипептидов, полученных путем химического синтеза[7])».

Согласно секции 351(k) Закона о СЗО, предлагаемый биологический препарат, подтвердивший свою биоаналогичность препарату сравнения, в целях регистрации может полагаться на определенные существующие научные данные по безопасности, чистоте и активности[8] препарата сравнения. FDA зарегистрирует предлагаемый биологический препарат, поданный в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО, если Агентство «установит, что сведения, содержащиеся в досье, … достаточны для подтверждения того, что биологический препарат биоаналогичен препарату сравнения…» и заявитель, подавший регистрационное досье в соответствии с секцией 351(k) (или иное подходящее лицо), согласен на проведение инспекции площадки, указанной в досье (т.е. площадки, на которой производится, обрабатывается, упаковывается или хранится предлагаемый биологический препарат[9]).

Досье, поданное в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО, должно содержать, в числе прочего, сведения, подтверждающие, что «биологический препарат биоаналогичен препарату сравнения» на основании данных, полученных по результатам[10]:

• Аналитических исследований, подтверждающих, что биологический препарат высоко аналогичен препарату сравнения, невзирая на незначительные различия в клинически неактивных компонентах;
• Исследования на животных (включая токсикологическую оценку) и
• Клинического исследования или исследований (включая оценку иммуногенности и фармакокинетики или фармакодинамики), достаточных для подтверждения безопасности, чистоты и активности при одном или более соответствующих состояниях, при которых разрешено применение препарата сравнения, и для применения которых предполагается зарегистрировать биологический препарат.

Агентство наделено правом определять необходимость представления элементов, описанных выше, в досье, составленном в соответствии с секцией 351(k)[11]. FDA рекомендует спонсорам, намеревающимся разрабатывать биоаналогичные препараты, обращаться в FDA с целью согласования плана разработки их препаратов и установления рубежей, которые будут служить ориентирами для будущих консультаций с Агентством. FDA надеется, что ранние консультации с Агентством по вопросу плана разработки препарата и подходов к представлению достаточного научного обоснования ускорят разработку биоаналога[12].