Сводное резюме

В настоящем руководстве рассматриваются вопросы, затрагивающие нежелательную иммуногенность моноклональных антител (мАТ), предназначенных для клинического применения. К ним относятся факторы, влияющие на иммуногенность мАТ, клинические последствия иммуногенности, аналитические проблемы, оценка нейтрализующих антител на моноклональные антитела, и вопросы подхода, основанного на рисках, к анализу иммуногенности мАТ.

1. Введение (справочные сведения)

Иммуногенность может стать существенной проблемой в лечении пациентов биологическими лекарственными препаратами; этот вопрос рассмотрен CHMP в «Руководстве по оценке иммуногенности терапевтических белков, полученных биотехнологическим путем» (утвержденном в апреле 2008 г., далее — «общее руководство»), которое, в целом, применимо к моноклональным антителам (мАТ). Несмотря на то что многие аспекты иммуногенности мАТ не отличаются от таковых для прочих терапевтических белков, имеется ряд вопросов, требующих более подробного рассмотрения. Индукции моноклональными антителами антител, которые перекрестно реагировали и нейтрализовали бы эндогенные антитела (как, например, в случае с эритропоэтином), не ожидается, поскольку их не применяют в качестве заместительной терапии. Зачастую мАТ применяются в терапевтических и диагностических целях при наличии терапевтической или диагностической альтернативы. Однако некоторые особые стороны иммуногенности исключительно или главным образом применимы к мАТ или новым производным мАТ (например, Fab-фрагментам, scFv, нанотелам, минителам), что и рассматривается в настоящем руководстве.

Моноклональные антитела являются большим важным классом биологических лекарственных препаратов. Диапазон показаний к применению, при которых могут применяться мАТ, очень широкий. Многие мАТ обуславливают развитие нежелательной иммуногенности, в некоторых случаях такая иммуногенность нарушает клинические исходы или вызывает редкие серьезные нежелательные реакции, требующие клинического вмешательства. Большое количество разрабатываемых и зарегистрированных по различным показаниям к применению мАТ препятствует составлению частных рекомендаций, применимых во всех ситуациях.

2. Сфера применения

Общие принципы, описываемые и объясняемые в настоящем документе, применяются при разработке и систематизированной оценке нежелательного иммунного ответа у реципиентов после введения им терапевтического или in vivo диагностического мАТ. Руководство распространяется на мАТ, их производные и препараты, в которых они являются компонентами, например, конъюгаты, Fc-связанные гибридные белки.

В настоящем руководстве рассматриваются основные аспекты качества и клинические вопросы, необходимые для обоснованного решения проблем обнаружения антител и рисков, обусловленных развитием нежелательного иммунного ответа на определенное мАТ при определенном заявленном показании к применению.

Настоящее руководство нацелено на препараты, находящиеся на конечном этапе разработки (например, на этапе подачи заявления о регистрации). Однако многие принципы применимы и в более ранние фазы разработки.

3. Правовая основа

Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности часть 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC и Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции. Настоящее руководство неразрывно связано с другими значимыми руководствами, в том числе:

• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04).
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы (EMEA/CPMP/42832/2005).
• Руководство по разработке, производству, описанию свойств и спецификациям моноклональных антител и родственных препаратов (EMEA/CHMP/BWP/157653/2007).
• Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (EMA/CHMP/ICH/731268/1998).
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006).

• European Pharmacopeia monograph on monoclonal antibodies.

• Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006).
• Руководство по валидации биоаналитического метода (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009).
• Eudralex Volume 9A of the Rules governing Medicinal Products in the European Union (Part I, Chapter 3: Requirements for Risk Management Systems) to be replaced by Good Vigilance Practice (Volume on Risk Management Systems) after July 2012.