Cводное резюме

Настоящим руководством устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих интерферон бета (ИФН-), заявленных как аналогичные ранее зарегистрированным лекарственным препаратам. В разделе по доклиническим исследованиям представлены принципы сравнительной фармако-токсикологической оценки, а по клиническим исследованиям — требования к исследованиям фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также вопросы фармаконадзора.

1. Введение (справочные сведения)

На сегодняшний день в качестве первой линии терапии при рассеянном склерозе (РС) в Европейском Союзе разрешены к применению различные лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-; они могут различаться по молекулярной структуре, пути введения, рекомендуемому режиму дозирования и формам РС.

Рекомбинантный ИФН--1a представляет собой гликозилированную полипептидную цепь, содержащую 166 аминокислот. Зарегистрированы два лекарственных препарата: один вводится подкожно, второй внутримышечно.

Рекомбинантный ИФН--1b производится в виде негликозилированной полипептидной цепи, состоящей из 165 аминокислот, и не содержит N-концевого метионина, имеет аминокислотную замену в положении 17, вводится подкожно.

На сегодняшний день лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-, применяются у пациентов с рецидивирующим РС, включая пациентов с высоким риском его развития после однократного эпизода демиелинизации. Механизм действия ИФН- при РС до конца не установлен, но предполагается, что он действует в качестве иммуномодулятора путем: 1) нарушения несколькими способами активации Т-лимфоцитов, включая снижение экспрессии молекул ГКГ II типа (MHC II), ингибирование продукции провоспалительных цитокинов T_h1-клетками, способствование продукции противовоспалительных цитокинов T_h2-клетками, активацию Т-клеток-супрессоров и 2) ингибирования изменений проницаемости гематоэнцефалического барьера и инфильтрации Т-клетками центральной нервной системы (ЦНС).

Клинические эффекты рекомбинантного ИФН- при рецидивирующем РС (РРС) носят умеренный характер и заключаются в снижении частоты обострений по сравнению с плацебо приблизительно на 30 %; влияние на прогрессирование инвалидизации неоднозначно.

Все препараты вызывают схожие нежелательные реакции, которые могут повлиять на приверженность пациента к лечению; наиболее частыми являются гриппоподобные симптомы: лихорадка, озноб, артралгия, недомогание, потливость, головная боль и миалгия. При рекомендуемом режиме дозирования препараты для подкожного введения чаще приводят к реакциям в месте введения и бессимптомным нарушениям со стороны печени и лейкоцитов. К менее частым нежелательным реакциям относятся депрессия и аутоиммунные нарушения, проявляющиеся дисфункцией щитовидной железы или печени. Все препараты приводят к выработке антител, в особенности нейтрализующих (НАТ). В клинических исследованиях показана достаточно разнообразная частота образования НАТ: от 5 % при внутримышечном введении ИФН--1а один раз в неделю до 45 % при подкожном введении ИФН--1b через день. Чаще всего НАТ образуются в первом году терапии и могут повлиять на клинические исходы через 18–24 месяца лечения.

2. Сфера применения

В регистрационном досье нового ИФН-, заявленного в качестве биоаналога зарегистрированному в ЕС лекарственному препарату сравнения, необходимо представить подтверждение сопоставимости по качеству, эффективности и безопасности с последним.

В настоящем препарат-специфичном руководстве отражены современные подходы к проведению доклинических и клинических исследований, необходимых для подтверждения сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-. Оно неразрывно связано с фармацевтическим законодательством ЕС и другими релевантными руководствами КМЛП.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частями I и II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также с другими применимыми руководствами и регламентами EC и ICH, в особенности:

• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам — CHMP/437/04;
• Руководство по доклинической оценке безопасности биотехнологических лекарственных препаратов — EMA/CHMP/ICH/731268/1998 (ICH S6(R1));
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты — EMEA/CPMP/42832/05;
• Руководство по клиническим исследованиям лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза — CPMP/EWP/561/98 Rev. 1
• Руководство по изучению биоэквивалентности — CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Cor**;
• Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков — CHMP/EWP/89249/2004;
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков — EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006;
• Biologics Working Party Report to the CHMP Beta-interferons and neutralising antibodies (in multiple sclerosis) — EMEA/CHMP/BWP/580136/2007;
• Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V – Risk management systems – EMA/838713/2011.