I. Введение

Мы, FDA, издаем настоящее руководство, чтобы представить вам, производителям препаратов для клеточной и генной терапии (КГТ), рекомендации по разработке испытаний[1] для определения активности (potency)[2]. Эти рекомендации направлены на разъяснение информации об активности, которая может обосновывать подачу досье исследуемого нового лекарства[3] (IND), регистрационного досье биологического препарата[4] (BLA). Поскольку определение активности проводится в отношении конкретного препарата, настоящее руководство не содержит рекомендаций относительно частных методов определения активности, оно также не содержит критерии приемлемости (допустимые нормы) на выпуск препарата. Настоящее руководство дополняет связанные документы (ссылки 1–12) и не заменяет опубликованные руководства за исключением того, что настоящее руководство представляет собой окончательную редакцию проекта руководства, озаглавленного как «Руководство для отрасли: испытания препаратов для клеточной и генной терапии на активность» от октября 2008 г. (9 октября 2008, 73 FR 59635).

Настоящее руководство распространяется только на препараты для КГТ[5], рассматриваемые отделом по клеточным, тканевым и генным терапиям (ОКТГТ) Центра экспертизы и изучения биологических препаратов (CBER) FDA в соответствии с секцией 351 Закона об общественном здравоохранении (далее — Закон о СЗО) (42 U.S.C. 262) (ссылки 1 и 2). Следует отметить, что настоящее руководство распространяется на терапевтические вакцины, представляющие собой препараты для КГТ, однако оно не распространяется на терапевтические вакцины, не являющиеся препаратами для КГТ.

Настоящее руководство также не распространяется на препараты, регулируемые в соответствии с секцией 361 Закона о СЗО (42 U.S.C. 264), описанные в 21 CFR 1271.10, и продукты, регулируемые в качестве медицинских изделий в соответствии с 21 CFR часть 820. Более того, настоящее руководство не распространяется на биологические препараты, рассматриваемые CDER, отделом по изучению и экспертизе вакцин (OVRR) CBER, отделом по изучению и экспертизе препаратов (OBRR) крови CBER.

Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не налагают юридических обязательств. Скорее, руководства отражают текущее видение FDA данного вопроса, поэтому их следует рассматривать исключительно как рекомендательное, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование слова должен в руководствах FDA подразумевает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

A. Что есть испытание на активность?

Под активностью (potency) понимается «особая способность или свойство препарата, определяемое с помощью соответствующих лабораторных испытаний или адекватно контролируемых клинических данных, полученных при введении препарата предлагаемым способом, давать определенный результат» (21 CFR 600.3(s)). Под дозировкой[6] понимается «…активность, т.е. терапевтическая активность лекарственного препарата, определяемая с помощью соответствующих лабораторных испытаний или адекватно полученных и контролируемых клинических данных…» (21 CFR 210.3(b)(16)). Правилами предусмотрено то, что «…испытания на активность должны проводиться in vitro или in vivo, или обоими способами, разработанными специально для каждого препарата, чтобы определить его активность в той мере, которая достаточна для интерпретации активности в определении § 600.3(s) настоящей главы» (21 CFR 610.10).

Испытания на активность, вместе с рядом других испытаний, проводятся в составе испытаний препарата на соответствие[7], исследований сопоставимости (ссылка 3) и испытаний стабильности (ссылка 4). Эти испытания используют для определения показателей, ассоциированных с качеством препарата и производственными контролями, и проводятся для того, чтобы убедиться в подлинности, чистоте, дозировке (активности) и стабильности препаратов, используемых на всех фазах клинического изучения. Аналогично, определение активности используются для подтверждения того, что в ходе всех фаз клинического изучения и после регистрации применяются исключительно серии препарата, выдерживающие разработанные спецификации или критерии приемлемости.

B. Каковы регуляторные требования к активности зарегистрированных биологических препаратов?

Все биологические препараты, регулируемые в соответствии с секцией 351 Закона о СЗО, должны при их регистрации удовлетворять требованиям Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (далее — ФЗПЛК), (21 U.S.C. 321 и следующий); (21 CFR 601.2), предъявляемым к безопасности, чистоте и активности. Испытания препаратов для КГТ на соответствие (21 CFR 601.20(a)) и контроль процесса их производства (21 CFR 601.20(c)) должны соответствовать действующей надлежащей производственной практике (CGMP) FDA в отношении производства готовых лекарственных препаратов (21 CFR части 210 и 211[8]), а также биологических препаратов (21 CFR часть 600). «Производитель не вправе выпускать серии зарегистрированного препарата до завершения всех испытаний на соответствие стандартам, применимым к этому препарату» (21 CFR 610.1), к которым относятся испытания на активность, стерильность, чистоту и подлинность (21 CFR часть 610, подчасть B). Эти требования распространяются на все биологические препараты, включая аутологичные и полученные от одного пациента аллогенные препараты, серия которых может составлять одну дозу.

Некоторые препараты для КГТ, в дополнение к активному ингредиенту[9], также могут содержать одно или несколько веществ, часто называемых в научной литературе «адъювантами»[10]. Исчерпывающее обсуждение требований к испытанию адъювантов не является предметом настоящего руководства. Вместе с тем, следует отметить, что «адъювант не допускается включать в состав препарата, если нет удовлетворительного подтверждения того, что он негативно не сказывается на безопасности и активности препарата» (21 CFR 610.15(a)). Мы рекомендуем уточнить[11] у вашей экспертной группой CBER дополнительные сведения об испытании на активность препаратов, включающих один или несколько адъювантов.

Регламенты FDA допускают значительную гибкость при определении соответствующей(их) меры (мер) активности каждого препарата. Активность определяется индивидуальными показателями качества препарата, поэтому достаточность испытаний на активность оценивается в индивидуальном порядке. Вместе с тем, все методы определения активности, используемые для целей выпускающих испытаний зарегистрированных биологических лекарственных препаратов, должны соответствовать применимым требованиям, предъявляемым к биологическим препаратам и CGMP, включая:

• характеризовать активность (биологическую активность/активности[12]), специфичную для препарата (21 CFR 600.3(s) и 610.10; а также 21 CFR 210.3(b)(16)(ii));
• давать результаты выпускающих испытаний препарата (21 CFR 610.1; 21 CFR 211.165(a));
• давать количественные данные (21 CFR 211.194; см. также 21 CFR 600.3(kk); 21 CFR 211.165(d); 211.165(e);
• удовлетворять заранее выбранным критерием приемлемости и (или) отбраковки (21 CFR 211.165(d); см. также 21 CFR 600.3(kk); и 21 CFR 210.3(b)(20));
• включать соответствующие стандартные материалы, образцы и (или) контроли (см. 21 CFR 210.3(b)(16)(ii) и 211.160);
• устанавливать и документировать правильность, чувствительность, специфичность и воспроизводимость[13] используемых аналитических методик путем их валидации (21 CFR 211.165(e) и 211.194(a)(2));
• определять подлинность и дозировку (активность) всех активных ингредиентов (21 CFR 211.165(a); см. также 21 CFR 210.3(b)(7));
• представлять данные для установления срока годности (см. 21 CFR 600.3(l) и 610.53(a));
• и удовлетворять требованиям, предъявляемым к информации о препарате (21 CFR 610.61(g)(3) и 610.61(r)).

C. Каковы требования к активности исследуемых препаратов для КГТ?

В ходе клинических исследований ранних фаз не всегда можно выполнить все вышеуказанные требования, предъявляемые к зарегистрированным биологическим препаратам (ссылки 6–8). Тем не менее, вы должны представить данные, позволяющие убедиться в подлинности, качестве, чистоте и дозировке (21 CFR 312.23(a)(7)(i)), а также в стабильности (21 CFR 312.23(a)(7)(ii)) препаратов, применяемых в ходе всех фаз клинического изучения. «…объем сведений, необходимых, чтобы убедиться в этом, зависит от фазы изучения, предлагаемой продолжительности изучения, лекарственной формы и объема других доступных сведений» (21 CFR 312.23(a)(7)(i)).

Разработка методов определения активности препаратов для КГТ, в виду их сложности, может вызывать существенные затруднения (см. таблицу 1). В целях содействия разработке препаратов для КГТ мы рекомендуем придерживаться пошагового подхода к реализации испытаний на активность. Общие рекомендации к постепенной реализации методов определения активности изложены в разделе III.E. Как указано в разделе III настоящего документа, по мере разработки препарата определение активности может совершенствоваться и в итоге существенно измениться. По мере планирования, оценки и валидации методики определения активности мы рекомендуем своевременно консультироваться с экспертной группой CBER.

Таблица 1[14]:

D. Какова зависимость между активностью и клинической эффективностью препаратов для КГТ?

Единого испытания, позволяющего правильно определить показатели качества препарата, прогнозирующие его клиническую эффективность, не существует. Производители подтверждают клиническую эффективность, представляя «существенное свидетельство», т.е. свидетельство того, что препарат будет оказывать запланированное или заявленное действие в условиях применения, предусмотренных, рекомендуемых или содержащихся в информации о препарате или предлагаемой информации о нем (секция 505(d) ФЗПЛК). По общему правилу, существенное свидетельство клинической эффективности получают по результатам адекватных и строго контролируемых исследований, проведенных с использованием препарата, производимого на постоянной основе, в соответствии с 21 CFR 314.126(d) (ссылка 12). Определение активности — обязательная часть испытаний на установление характеристик, исследований сопоставимости и протоколов стабильности препарата, используемых для подтверждения постоянства производства препарата, вводимого в ходе всех фаз клинического изучения.

Данные об эффективности, полученные по результатам контролируемых клинических исследований, могут служить свидетельством того, что препарат обладает биологической активностью и, таким образом, активен. Вместе с тем, использование клинических данных может не быть практичным методом количественного определения активности в целях выпуска серии (например, клинические данные перед выпуском отдельных серий препарата могут отсутствовать, клинические данные могут быть не соотнесены с отдельными сериями). Несмотря на это, в настоящем руководстве приводится описание способов разработки выпускающих методов определения активности вашего препарата. Как описано ниже, в целях установления корреляции(й)[15] между биологической активностью и более практичным(и) показателем(ями) активности, которые можно использовать для выпуска серий, исследований стабильности и (или) сопоставимости, допускается использовать клинические данные (см. раздел III).